Mafia III speelt zich af in een heruitgevonden New Orleans in 1968, een van de meest tumultueuze jaren uit de Amerikaanse geschiedenis. Deze versie van New Orleans bruist van activiteit, compleet met op het tijdperk geïnspireerde auto's, mode en muziek. In deze turbulente tijd hangt er een wolk van corruptie in de lucht en is de stad een toevluchtsoord geworden voor de georganiseerde misdaad. De Italiaanse maffia controleert illegaal gokken, drugs en prostitutie, terwijl corrupte politieagenten en politici hun zakken vullen met de opbrengsten.
Mafia III volgt het verhaal van Lincoln Clay, een Vietnam-veteraan zonder rechten, die terugkeert uit de strijd en op zoek is naar een thuis en een plek waar hij thuishoort. Lincoln is als kind wees geworden en vindt eindelijk een soort familie bij de zwarte maffia van de stad, waar hij de surrogaatvader en -broer vindt waar hij zo naar heeft verlangd. Maar wanneer Lincolns nieuwe familie wordt verraden en afgeslacht door de Italiaanse maffia, raakt hij gefixeerd op wraak en voert hij een brute oorlog tegen de Italianen, waardoor het machtsevenwicht in de louche onderwereld van New Orleans wordt verstoord. Naarmate het verhaal vordert, sluit Lincoln zich aan bij andere criminelen en bouwt hij een imperium en een nieuwe eigen familie op die de stad transformeert.
Tijdens het meeslepende verhaal van Mafia III kiezen spelers hun weg naar wraak en bouwen ze hun eigen misdaadimperium op met sluwheid, stalking en bedrog, of met overweldigende kracht en vuurkracht
en vuurkracht. Mafia III combineert het beste van filmische storytelling met een dynamische verhaalstructuur die reageert op de keuzes van spelers, in een levendige stad die reageert op de acties van Lincoln.
